Химические факторы: влияние синтетических эстрогенов на работников, занятых в фармацевтической промышленности
08.10.2021 10:41:00
Вообще говоря, эстрогены, используемые в фармацевтической промышленности, могут быть подразделены на природные и синтетические и на стероидные и нестероидные. Все стероидные эстрогены, как природные (например, эстрон), так и синтетические (например, этинилоэстрадиол и моэстранол) имеют типичную полициклическую структуру. Примерами нестероидных эстрогенов являются диэтилстильбэстрол (ДЕС) и диеноэстрол. Соединения эстрогенов применяются, в основном, в оральных контрацептивах и таблетках, предназначенных для терапии, направленной на замещение эстрогенов. В Соединенных Штатах чистые соединения (получаемые естественные путем и синтезируемые) больше не производятся, а импортируются.
Химические факторы: влияние синтетических эстрогенов на
работников, занятых в фармацевтической промышленности
Вообще говоря, эстрогены, используемые в фармацевтической промышленности, могут быть подразделены на природные и синтетические и на стероидные и нестероидные. Все стероидные эстрогены, как природные (например, эстрон), так и синтетические (например, этинилоэстрадиол и моэстранол) имеют типичную полициклическую структуру. Примерами нестероидных эстрогенов являются диэтилстильбэстрол (ДЕС) и диеноэстрол. Соединения эстрогенов применяются, в основном, в оральных контрацептивах и таблетках, предназначенных для терапии, направленной на замещение эстрогенов.
Следующее описание является обобщенным и представляет собой описание производственного процесса, используемого во многих фармацевтических компаниях США. Процессы по производству определенных продуктов не обязательно происходят в том порядке, в котором описано ниже; в одних процессах могут отсутствовать некоторые этапы, а в других процессах могут присутствовать дополнительные этапы, которые не описаны ниже. Как и большинство медицинских препаратов в сухом виде, фармацевтические изделия из соединений эстрогенов производятся в ходе поэтапного группового процесса.
ПРОИЗВОДСТВЕННЫЕ ПРОЦЕССЫ
Производственные этапы начинаются с подбора и предварительного взвешивания как активных ингредиентов, так и наполнителей (неактивных ингредиентов) в изолированном помещении при наличии местной вытяжной вентиляции. Если необходимо, ингредиенты переносятся в помещение для смешивания, оборудованное механическими смесителями. Наполнители обычно загружаются в сухом виде через загрузочную воронку вверху смесителя. Активные ингредиенты почти всегда сначала растворяются в спирте, а затем добавляются вручную и подаются через трубку сбоку от смесителя.
Первоначальное смешивание ингредиентов производится в жидком состоянии. По окончании процесса смешивания во влажном состоянии гранулы обычно передаются на агрегат для мокрого дробления, где частички смеси измельчаются до нужного размера. Измельченные гранулы затем высушиваются с использованием сушильного аппарата с псевдоожиженным слоем или печи, где сушка производится на поддонах, предназначенных для этой цели. Высушенные гранулы могут проходить или не проходить дополнительный этап смазки перед сухим смешиванием и/или сухим дроблением в зависимости от определенного продукта или процесса. Готовые гранулы, которые уже могут использоваться для производства таблеток, затем высушиваются в герметичных контейнерах. Обычно перед переходом к следующему производственному этапу персонал, ответственный за контроль качества, производит отбор и анализ сырья и гранул, а иногда и промежуточных изделий.
Если необходимо, гранулы направляются в компрессорное помещение, где из них производятся таблетки при помощи таблетировочного пресса. Гранулы обычно подаются в загрузочную воронку таблетировочного пресса из контейнеров для хранения (обычно из волокнистого барабана с пластмассовым покрытием или из стального контейнера с покрытием из нержавеющей стали) путем гравитационных и пневматических средств или через вакуумную трубку. Готовые таблетки выходят из машины через трубку сбоку и подаются в пластмассовые барабаны. После заполнения барабанов из них берутся пробы, и производится проверка. После проведения анализов сотрудниками, контролирующими качество, барабаны запечатываются, передаются на хранение и отправляются на упаковку. Некоторые таблетки также проходят процесс нанесения покрытия, при котором таблетки покрываются пищевым воском или иногда сахаром.
Таблетки упаковываются в блистерные упаковки или в пузырьки в зависимости от характера продукта. В ходе этого процесса контейнеры с таблетками транспортируются в упаковочные помещения. Таблетки могут подаваться в упаковочные машины через загрузочные воронки или вакуумные трубки. После этого таблетки могут либо запечатываться между слоями алюминиевой фольги или пластиковой пленки (блистерная упаковка), либо упаковываться в пузырьки. Блистерные упаковки или бутылки затем передаются по линии, на которой они проходят проверку и упаковываются в пакеты или коробки с соответствующими вкладышами.
ВЛИЯНИЕ НА ЗДОРОВЬЕ РАБОТНИКОВ ЖЕНСКОГО И МУЖСКОГО ПОЛА, ЗАНЯТЫХ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
Количество отчетов о производственном воздействии и влиянии эстрогенов на мужчин относительно невелико по сравнению с обширной литературой, которая существует по вопросу об остром и хроническом воздействии эстрогенов на женщин в результате непроизводственного воздействия. Литература по непроизводственному воздействию является, главным образом, результатом широкого использования контрацептивов и других медикаментов, включающих в себя эстрогены (а также в результате распространения загрязнителей окружающей среды, обладающих свойствами эстрогенов, таких как органические соединения хлора).
Основное внимание там уделяется, в частности, взаимоотношениям между подобным воздействием и многообразием видов раковых заболеваний, которыми страдает человек, например, рак слизистой оболочки матки, рак шейки матки или рак груди у женщин (Hoover 1980; Houghton and Ritter 1995). В литературе, посвященной производственному воздействию, гиперэстрогенный синдром у работников как женского, так и мужского пола, был связан с ДЕС и его производных природных или парных эстрогенов, гексоэстролом и его производными и стероидными синтетическими веществами, такими как этинилоэстрадиол и моэстранол.
Вскоре после начала коммерческого производства эстрогенов, начали появляться отчеты об их воздействии, выражавшемся, например, в форме гинекомастии (ненормальное увеличение молочных желез у мужчин) и снижении либидо среди работников мужского пола и менструальные расстройства (увеличение объема выделений или межменструальные выделения) среди работников женского пола (Scarff and Smith 1942; Fitzsimons 1944; Klavis 1953; Pagani 1953; Watrous 1947; Watrous and Olsen 1959; Pacynski et al. 1971; Burton and Shumnes 1973; Meyer, Peteet and Harrington 1978; Katzenellenbogen 1956; Dunn 1940; Stoppleman and van Valkenburg 1955; Goldzieher and Goldzieher 1949; Fisk 1950). Также было несколько отчетов о токсическом синдроме, связанном с некоторыми прогоэстрогенными соединениями, включая ацетоксипрогоэстерон (Suciu et al. 1973), и винилоэстреолон в сочетании с этинилоеэстрадиолом (Gambini, Farine and Arbosti 1976).
Врачами компаний было зафиксирован 181 случай гиперэстрогенизма как у мужчин, так и у женщин (произошедших в 1940-1978 гг.) в 10 фармацевтических компаниях (13 заводских районов) в Соединенных Штатах (Zaebst, Tanaka and Haring 1980). 13 заводских районов включали 9 заводов, производящих, главным образом, оральные контрацептивы, содержащие разные синтетические эстрогены и прогестрогены, одну компанию, производящую фармацевтические препараты, заменяющие эстрогены, из природных сопряженных эстрогенов, и одну фирму, производящую фармацевтическую продукцию из ДЕС (которая ранее также синтезировала ДЕС).
Исследователи из Национального Института США по производственной безопасности и здоровью (NIOSH) в 1984 году провели пилотное гигиеническое и медицинское исследование работников женского и мужского пола на двух заводах (Tanaka and Zaebst 1984). Измеримое воздействие было зафиксировано в письменных отчетах как для моэстранола, так и для сопряженных эстрогенов, как изнутри, так и снаружи по отношению к оборудованию, используемому для защиты дыхательных путей. Однако у работников не было зафиксировано никаких серьезных статистических изменений ни в нейрофизинах, стимулирующих эстрогены (ESN), ни в глобулинах, связывающих кортикостероиды (CBG), ни в тестостероне, ни в тироидной функции, ни в факторах свертывания крови, ни в функции печени, ни в глюкозе, ни в липидах крови и ни в гонадотропинах.
При физическом осмотре не наблюдались никакие физические изменения у работников ни мужского, ни женского пола. Однако, на заводе, где использовались моэстранол и норетиндрон для производства оральных контрацептивов, уровни этинилэстрадиола сыворотки, как оказалось, показали возможное воздействие эстрогена и абсорбцию несмотря на использование респираторов. Пробы воздуха внутри респиратора, взятые на этом заводе, подтвердили менее эффективную защиту на рабочем месте, чем предполагалось.
Гиперэстрогенные симптомы у лиц мужского пола, о которых сообщается в этих исследованиях, включали чувствительность сосков (окрашивание и смягчение соска), чувство давления на область груди, в некоторых случаях наблюдались гиперплазия груди и гинекомастия. Дополнительные субъективные симптомы, о которых сообщали некоторые работники мужского пола, также касались снижения либидо и/или сексуальной потенции. Женщины сообщали о нерегулярных менструациях, тошноте, головных болях, болях в груди, лейкореи (выделение из влагалища или канала шейки матки тягучей беловатой жидкости) и отеке лодыжек. Длительные исследования лиц, подвергавшихся производственному воздействию эстрогенов и прогестрогенов, не проводились.
ВОЗМОЖНЫЕ ОПАСНОСТИ И КОНТРОЛЬ ВОЗДЕЙСТВИЯ
Одна из самых серьезных опасностей при производстве фармацевтических препаратов, содержащих эстрогены, является вдыхание (а также проглатывание в некоторых количествах) чистого активного соединения эстрогена во время взвешивания, отбора или тестирования качества. Однако значительное вдыхание рабочими сухой смешанное пыли (которая содержит низкий процент активного ингредиента) может также произойти во время операций по гранулированию, сжатию и упаковке.
Может также произойти кожная абсорбция, в частности, во время мокрых фаз гранулирования, поскольку используются спиртовые растворы. Сотрудники лаборатории и персонал, осуществляющие контроль за качеством, также подвергаются риску воздействия во время отбора проб, проведения анализов или других операций с чистыми веществами, содержащими эстрогены, или во время гранулирования таблеток. Обслуживающий персонал может подвергаться воздействию во время проведения очистки, ремонта или проверки смесителей, загрузочных воронок, аппаратов для дробления, вакуумных линий и вентиляционных систем, и замены фильтров.
Исследователи NIOSH провели глубокое изучение технических средств управления, которые использовались при производстве оральных противозачаточных таблеток (Anastas 1984). Этот отчет содержит подробный обзор средств управления и оценку их эффективности при гранулировании, дроблении, передаче материалов, по оборудованию по загрузке таблеток и порошка и местным системам вытяжной вентиляции.
Следующие четыре основных элемента контроля за уровнем опасности, применялись на заводах, использующих эстрогенные фармацевтические средства:
1. Технические средства управления. К ним относятся изоляция помещений для перерабатывающего оборудования, контроль за потоком воздуха внутри завода из наименее загрязненных помещений в более загрязненные, местная вытяжная вентиляция на любой открытой точке передачи, герметизация машин, закрытие производственных потоков и использование закрытых систем подачи порошка. Часто использование технических средств управления затруднено в связи с тем, что эффективные методы регулирования производства (такие как методы регулирования, требуемые US Food and Drug Administration), которые призваны обеспечить безопасное и эффективное производство, конфликтуют с наиболее совершенными методами по охране здоровья и безопасности. Например, разница в давлениях, достигаемая на большинстве вентиляционных систем, предназначенных для защиты работников вне опасных процессов, конфликтует с законодательным требованием о предотвращении загрязнения продукта пылью или загрязнителями, внешними по отношению к процессу. Поскольку герметизация процесса или оборудования исключает непосредственный контакт между людьми и опасными загрязнителями, это часто бывает лучшим решением.
2. Зарекомендовавшие себя рабочие методы. Сюда относятся изолированные и огороженные раздевалки, разделенные душевыми кабинами, смена одежды, принятие душа и мытье перед выходом из загрязненных помещений, где это целесообразно и необходимо, систематические ротации всех работников между помещениями, где они подвергаются и не подвергаются воздействию. Соответствующие обучающие программы, касающиеся возможной опасности эстрогенов, и зарекомендовавшие себя рабочие методы представляют собой составную часть эффективной программы по защите работников. Совершенные технические средства управления и средства индивидуальной защиты могут не сработать, если операторы не осведомлены об опасности и технических средствах управления, а также если они не прошли необходимой подготовки и не знают о том, как воспользоваться преимуществами технических средств управления и предоставленных средств индивидуальной защиты.
3. Агрессивный экологический и медицинский мониторинг работников, подвергшихся воздействию. В дополнение к обычно проводимым физическим осмотрам, регулярный осмотр должен, как минимум, включать обзор симптомов (мягкость груди, изменение либидо и т.д.), обследование груди и подмышечных узлов и измерение околососковых кружков. Частота осмотра может варьироваться в зависимости от значительности воздействия. Конечно, медицинские осмотры и мониторинг (например, физические осмотры, анкеты о состоянии здоровья или анализы телесных жидкостей) должны выполняться с учетом общего благополучия работников, состояния их здоровья и личной жизни, поскольку их сотрудничество и содействие в такой программе имеет огромное значение для достижения успеха. Мониторинг воздействия на работников со стороны соединений эстрогенов и прогестрогенов должен осуществляться на регулярной основе и включать не только отбор проб в зоне дыхания на предмет загрязнителей воздуха, но и оценку загрязнения кожи и эффективности средств индивидуальной защиты персонала.
4. Использование персоналом соответствующих средств индивидуальной защиты. Средства индивидуальной защиты персонала обычно включают одноразовую или стираемую спецодежду; изолирующие туфли, носки, белье и резиновые перчатки для стероидных помещений; и эффективные респираторы, приспособленные к уровню опасности. На наиболее опасных территориях могут требоваться защитные респираторные приборы с подачей воздуха и непроницаемые (по отношению к пыли и/или органическим растворителям) костюмы.
5. Из-за мощности соединений эстрогенов, особенно синтетических, таких как моэстранол и этинилоэстрадиол, все эти меры необходимы для соответствующего контроля за воздействием. Использование только средств индивидуальной защиты может не обеспечить необходимой защиты. Основное внимание необходимо уделить контролю за воздействием возле источника путем герметизации процесса или его изоляции.
МЕТОДЫ МОНИТОРИНГА
При отборе экологических проб для определения эстрогенов и прогестрогенов использовались как методы высококачественной жидкой хроматографии так и процедуры радио-иммунного исследования. Пробы сыворотки исследовались на предмет наличия экзогенного активного соединения, его метаболита (например, этинилоэстрадиол является метаболитом моэстранола), нейрофизинов, стимулирующих эстрогены, или любого количества других гормонов (например, гонадотропные гормоны и СБГ), которые могут быть необходимы для соответствующих процессов и видов опасности. Мониторинг воздушной среды, с другой стороны, может определить воздействие, которое не было замечено в ходе экологического мониторинга (например, кожная абсорбция или оральный прием). Вообще, эффективным подходом является сочетание экологического и биологического отбора проб для защиты работников.
Dennis D. Zaebst
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ИСТОЧНИК:
БЕСПЛАТНАЯ ПОДПИСКА НА ЕЖЕНЕДЕЛЬНЫЙ ОБЗОР
КЛИНСКОГО ИНСТИТУТА ОХРАНЫ И УСЛОВИЙ ТРУДА
Оперативная и актуальная информация на электронную почту
Все публикации
