Риски возникновения профессиональных пневмокониозов работников
26.08.2021 12:58:00
Пневмокониозы были признаны в качестве профессиональных заболеваний достаточно давно. Существенные усилия были направлены на исследование, первичную профилактику и лечение данных заболеваний. Однако врачи и гигиенисты сообщают о том, что проблема данного заболевания все еще сохранилась как в промышленно развитых, так и в развивающихся странах. Три основных промышленных минерала, вызывающие пневмокониоз (асбест, уголь и кремнезем), имеют в настоящее время и будут иметь в будущем определенное экономическое значение, вследствие чего будет оставаться возможность воздействия этих минералов на промышленных рабочих.
Риски возникновения профессиональных пневмокониозов работников
Пневмокониозы были признаны в качестве профессиональных заболеваний достаточно давно. Существенные усилия были направлены на исследование, первичную профилактику и лечение данных заболеваний. Однако врачи и гигиенисты сообщают о том, что проблема данного заболевания все еще сохранилась как в промышленно развитых, так и в развивающихся странах.
Три основных промышленных минерала, вызывающие пневмокониоз (асбест, уголь и кремнезем), имеют в настоящее время и будут иметь в будущем определенное экономическое значение, вследствие чего будет оставаться возможность воздействия этих минералов на промышленных рабочих. В этой связи ожидается, что и в обозримом будущем проблема пневмокониозов будет иметь существенное значение для здоровья работающего населения во всем мире. Особенно это касается работников небольших отраслей промышленности и мелких шахт, где задачи по профилактике профессиональных заболеваний выполняются не в полном объеме. Практические трудности в организации первичной профилактики и/или недостаточное понимание механизмов возникновения и развития данных заболеваний не позволяют решить данную проблему до сих пор.
Знание этиопатогенеза пневмокониозов помогает понимать процессы, происходящие в легких после вдыхания частиц фиброгенной пыли. Выражение каскад событий можно часто обнаружить в литературе по данному вопросу. Каскад — ряд событий, где первым является воздействие, а последним наиболее отдаленная ступень развития заболевания в его более серьезной форме. Если мы отбросим редкие формы ускоренного силикоза, которые могут развиться через несколько месяцев после воздействия, то заметим что большинство пневмокониозов чаще всего развивается в течение десятилетий после воздействия. Это особенно очевидно в настоящее время в условиях, когда на рабочих местах внедряются современные стандарты профилактики заболеваний. Таким образом, этиопатогенез этого явления должен анализироваться с точки зрения длительной динамики его развития.
За последние 20 лет ученые получили большое количество информации о многочисленных и комплексных реакциях легких, вовлеченных в интерстициальный фиброз легкого, вызываемый несколькими веществами, включая минеральную пыль. Эти реакции были описаны на биохимическом и клеточном уровнях (Richards, Masek and Brown, 1991). В разработку этой проблемы внесли свой вклад не только физики и экспериментальные патологи, но также и практикующие клинические врачи, которые широко применяли бронхоальвеолярный лаваж в качестве нового метода исследования легких. Эти исследования описывают этиопатогенез как чрезвычайно сложный процесс, который, тем не менее, можно разбить на части и выявить несколько этапов развития процесса:
— непосредственная ингаляция частиц пыли и последующее поражение легкого (зависимость типа воздействие-доза-реакция);
— физико-химическая характеристика фиброгенных частиц;
— биохимические и клеточные реакции, вызывающие повреждения, описываемые в качестве пневмокониозов;
— условия, определяющие прогрессирование заболевания и возникновения осложнений.
Нельзя игнорировать последнюю из перечисленных стадий этиопатогенеза, так как более тяжелые формы пневмокониоза ведут к серьезному ослаблению здоровья и нетрудоспособности.
Детальный анализ этиопатогенеза пневмокониоза выходит за рамки данной статьи. Для его проведения необходимо рассмотреть несколько видов пыли и углубиться в большое количество специфических областей, некоторые из которых все еще являются предметом активного исследования. Но даже имеющиеся на сегодняшний день знания о пневмокониозах дают нам некоторые общие идеи относительно этиопатологии данного заболевания. Они будут представлены в этой статье в ходе описания четырех вышеупомянутых сторон процесса, а библиография отошлет заинтересованного читателя к более специализированной литературе. В данной статье приведены описания для трех основных и в наибольшей степени описанных в научной литературе пневмокониозов — асбестоз, пневмокониоз угольщиков (CWP) и силикоз. Также мы привели здесь мнения специалистов о профилактике данных заболеваний.
ЗАВИСИМОСТЬ ТИПА «ВОЗДЕЙСТВИЕ — ДОЗА — РЕАКЦИЯ»
Причиной пневмокониоза является ингаляция частиц определенных фиброгенных видов пыли. В физике аэрозолей термин «пыль» имеет очень точное определение. (Hinds, 1982). Пыль — это частицы вещества в воздухе, полученные в результате механического измельчения данного вещества в твердой фазе. Пыльные облака в условиях разных промышленных предприятий (например, горная промышленность, проходка туннелей, пескоструйная очистка и производство) обычно содержат смеси различных видов пыли. Частицы атмосферной пыли неоднородны по размеру. Размер частиц и другие физические параметры (плотность, форма, поверхностный заряд) определяют аэродинамическое поведение частиц и вероятность их проникновения и осаждения в разных отделах респираторной системы.
Место осаждения частиц в респираторной системе — альвеолы. Воздушные твердые частицы достаточно малых размеров, достигающие этот отдел называются вдыхаемыми частицами. Частицы, попадающие в альвеолы, осаждаются не все, некоторые присутствуют в выдыхаемом воздухе. Физические механизмы, ответственные за осаждение в настоящий момент хорошо изучены для изометрических (Raabe, 1984) и для волокнистых частиц (Sebastien, 1991).
Были установлены функции, связывающие вероятность осаждения частиц с их физическими параметрами. Вдыхаемые частицы, осаждаемые в альвеолярном отделении, имеют небольшие различия в размерах. Для измерения концентрации на единицу массы для вдыхаемых неволокнистых частиц используются размер-селективные воздушные пробоотборники. Для волокнистых частиц подход к выявлению вышеупомянутых характеристик другой. Техника измерения основана на сборе при помощи фильтра «всей суммы пыли» и подсчете волокон при помощи оптического микроскопа. В этом случае, отбор по размеру проводится исключением из подсчета «невдыхаемых» волокон, размеры которых превышают предварительно установленные размеры для вдыхаемых волокон.
После осаждения частиц на поверхностях альвеол инициируется так называемый процесс альвеолярной очистки. Хемотаксисный набор макрофагов и фагоцитоз составляют его первые фазы. Были описаны несколько путей очистки: перемещение насыщенных пылью макрофагов в направлении реснитчатых воздушных каналов, взаимодействие с эпителиоцитами и передача свободных частиц через альвеолярную мембрану, фагоцитоз интерстициальными макрофагами, секвестрация в область интерстиция и транспортировка по направлению к лимфатическим узлам (Lauweryns and Baert 1977). Очистные пути обладают специфической кинетикой. Не только само воздействие осажденных частиц, но также их физико-химические свойства вызывают активацию различных участков очистных путей, ответственных за способность легких удерживать подобные загрязняющие вещества.
Понятие удерживаемой модели специфично для каждого вида пыли и является относительно новым, но достаточно изученным на данный момент понятием для того, чтобы помочь понять этиопатогенез заболевания. Например, данный автор обнаружил, что после продолжительного воздействия асбеста, волокна будут аккумулироваться в легких в том случае, если относятся к амфиболовому виду, если же они относятся к хризотиловому виду, то такие волокна аккумулироваться не будут (Sebastien, 1991).
Короткие волокна согласно исследованиям выводятся из легких быстрее длинных. Кварц, как известно, демонстрирует некоторую степень лимфотропизма и легко проникает в лимфатическую систему. Изменение поверхностной химии кварцевых частиц, согласно исследованиям, воздействует на альвеолярную очистку (Hemenway et al., 1994; Dubois et al., 1988). Воздействие нескольких видов пыли также может влиять на альвеолярную очистку (Davis, Jones and Miller, 1991).
Во время процесса альвеолярной очистки частицы пыли могут подвергаться некоторым химическим и физическим изменениям. Примеры данных изменений включают покрытие железосодержащим веществом, выщелачивание некоторых элементарных составляющих и адсорбцию некоторых биологических молекул.
Другим понятием, недавно полученным из экспериментов на животных, является «легочная перегрузка» (Mermelstein et al., 1994). Крысы, подвергшиеся ингаляции больших доз разнообразных видов нерастворимой пыли показали одинаковые реакции: хроническое воспаление, увеличение количества загруженных твердыми частицами макрофагов, увеличение количества частиц в интерстиции, септальном утолщении, липопротеиноз и фиброз.
Эти результаты не были отнесены к реактивным свойствам пыли, использованной в эксперименте (диоксид титана, вулканическая зола, зольная пыль, нефтяной кокс, полихлорвинил, тонер, сажа и частицы дизельного выхлопа), полученные результаты объяснили воздействием на легкие больших доз пыли. Однако вопрос о принятии во внимание легочной перегрузки в случаях воздействия фиброгенной пыли на человека на данный момент остается нерешенным.
При попадании пыли в очистные пути передача частиц в интерстиций имеет особое значение для развития пневмокониоза. Очистка частиц, которые попали в интерстиций, является менее эффективной, чем очистка частиц, поглощенных макрофагами в альвеолярном пространстве и удаленных через реснитчатые воздушные каналы (Vincent and Donaldson, 1990). Было обнаружено, что у людей, подвергшихся продолжительному воздействию разнообразных видов неорганических загрязнителей воздуха, содержание частиц в интерстициальных макрофагах была гораздо больше, чем их содержание в альвеолярных макрофагах (Sebastien et al., 1994).
Также было выражено мнение о том, что вызванный кремнеземом легочный фиброз в больше степени предполагает реакцию частиц с интерстициальными, чем альвеолярными макрофагами (Bowden, Hedgecock and Adamson 1989). Способность удерживать частицы влияет на «дозу» воздействия, и является критерием контакта между частицами пыли и биологической средой. Правильное описание дозы требует, чтобы специалист в каждый отдельный момент времени знал о количестве пыли, содержащейся в нескольких легочных структурах и клетках, о физико-химическом состоянии частиц (включая поверхностно-активные свойства) и о взаимодействии между частицами, легочными клетками и жидкостями.
Прямая оценка дозы у людей является невозможной, даже в том случае, если ученые будут вооружены методами оценки содержания частиц пыли в нескольких биологических средах, таких как мокрота, жидкость полученная после бронхоальвеолярной лаважа или ткани, полученные при помощи биопсии или в результате вскрытия трупа (Bignon, Sebastien and Bientz, 1979). Эти методы использовались для разнообразных целей: для получения информации о механизмах удержания частиц пыли, для подтверждения некоторой информации о воздействии, для изучения роли нескольких видов пыли в развитии патогенных образований (например, амфиболы в сравнении с хризотиловым воздействием при асбестозе или кварц в сравнении с углем при CWP) и как вспомогательные инструменты при диагностике.
Но эти прямые измерения позволяют получить данные лишь в момент сбора образцов, и не позволяют исследователю судить о дозе воздействия. В этой связи новые дозиметрические модели предполагают получение интересных данных в перспективе (Katsnelson et al., 1994; Smith, 1991; Vincent and Donaldson, 1990). Эти модели направлены на оценку дозы на основе информации о воздействии при помощи двух факторов: вероятности осаждения частиц и кинетики очистных путей.
Недавно в эти модели было введено интересное понятие «наносимый вред» (Vincent and Donaldson, 1990). Это понятие принимает во внимание специфическую реактивность осажденных частиц, при этом каждая из частиц рассматривается в качестве источника, высвобождающего в среду легких некоторые токсичные вещества. В случае с кварцевыми частицами, например, можно выдвинуть гипотезу о том, что некоторые его поверхности могут быть источником активного кислорода. Модели, разработанные согласно этой гипотезе могут быть улучшены с тем, чтобы принимать во внимание большую межиндивидуальную вариативность, наблюдаемую в альвеолярной очистке. В эксперименте с асбестом было документально зафиксировано, что животные, легочная ткань которых хорошо удерживает частицы, входят в группу повышенного риска развития асбестоза (Begin and Sebastien, 1989).
До настоящего момента эти модели использовались исключительно экспериментальными патологами. Но они также могут быть полезны для эпидемиологов (Кузнец, 1991). Большинство эпидемиологических исследований рассматривали взаимоотношения типа доза-эффект с точки зрения «кумулятивного воздействия», коэффициент воздействия при этом получался при помощи интеграции во времени расчетных концентраций атмосферной пыли, которые воздействовали на рабочих (интенсивность и продолжительность). Применение кумулятивного воздействия имеет свои ограничения. Исследования, основанные на этом коэффициенте, заведомо предполагают, что продолжительность и интенсивность эквивалентно влияют на риск развития заболевания (Vacek and McDonald, 1991).
Возможно, применение этих сложных дозиметрических моделей могло бы объяснить значительные межпрофессиональные различия, которые часто встречаются в эпидемиологических исследованиях пневмокониозов. Причем эти различия особенно выражены для асбестоза (Becklake, 1991) и для CWP (Attfield and Morring, 1992). При сопоставлении распространенности заболевания с кумулятивным воздействием среди рабочих разных профессий наблюдаются существенные различия в результатах — до 50-кратных величин.
Геологическое происхождение угля (вид угля) дало частичное объяснение в этом аспекте для CWP, так как разработка месторождений угля с высоким содержанием углерода, типа антрацита предполагает более высокую степень риска развития пневмокониза. Однако для асбестоза мы на данный момент не располагаем каким-либо объяснением этого феномена. Обобщая сказанное можно отметить, что система измерения воздействия играет важную роль в оценке риска и определении возможных границ воздействия. Использование новых дозиметрических моделей может совершенствовать оценку риска развития пневмокониоза, что в конечном итоге будет способствовать увеличения степени защиты работающих. (Kriebel, 1994).
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ЧАСТИЦ ФИБРОГЕННОЙ ПЫЛИ
Токсичность, специфичная для каждого из видов пыли и связанная с физико-химическими свойствами частиц, определяет, вероятно, наиболее важное понятие, которое постепенно выкристаллизовалось в течение последних 20 лет. На самых ранних стадиях исследования различия между разными видами «минеральной пыли» вообще не проводились. Затем были представлены наиболее общие виды материалов: асбест, уголь, искусственные неорганические волокна, филосиликаты и кремнезем. Однако эта классификация была недостаточно точной, для того чтобы объяснить разнообразие наблюдаемых биологических воздействий.
В настоящее время применяется минералогическая классификация. Например, теперь мы различаем несколько минералогических видов асбеста: серпентинный хризотил, амфиболовый амосит, амфиболовый кроцидолит и амфиболовый тремолит. Для кремнезема проведено общее различие между кварцем (наиболее распространенным минералом), и другими кристаллическими полиморфными и аморфными минералами. Что касается угля, необходимо различать уголь высокой и низкой степени углефикации, поскольку имеет место серьезное свидетельство того, что при воздействии пыли, произведенной в шахтах добычи высокосортного угля, риск CWP и особенно риск прогрессирующего массивного фиброза намного выше.
Но минералогическая классификация также имеет некоторые ограничения. Имеется свидетельство, как экспериментального, так и эпидемиологического характера (если принять во внимание «значительные межпрофессиональные различия»), что токсичность видов минеральной пыли может изменяться путем воздействия на физико-химические свойства частиц. Это подвело нас к трудному вопросу токсикологической значимости каждого из многочисленных параметров, используемых для описания пылевых частиц и пылевого облака.
На уровне одной частицы могут быть приняты во внимание несколько параметров: общий химический состав, кристаллическая структура, форма, плотность, размер, поверхностные свойства, химия и заряд поверхности. Имея дело с пылевым облаком, мы должны учитывать другие параметры (например, размерное распределение и состав смешанной пыли). Размер частиц и химия поверхности являются параметрами, наиболее хорошо изученными с точки зрения модуляционного эффекта. Как было отмечено выше, механизмы удержания и размер частиц связаны между собой. Однако размер частиц in situ также может изменять токсичность, согласно многочисленным экспериментам на животных и in vitro.
При изучении минеральных волокон размер считался настолько важным показателем, что его использовали в качестве основы для построения теории патогенеза. Эта теория связывала токсичность волокнистых частиц (естественного и искусственного происхождения) с их формой и размером, не принимая во внимание их химического состава. При изучении размера волокон необходимо учитывать их длину и диаметр. Для распределения частиц по размерам должны использоваться именно эти параметры, при этом различия в диаметре составляют 0.03-3.0 мкм, а для длины 0.3-300 мкм (Sebastien, 1991).
Анализируя результаты многочисленных исследований, Липпман (1988) вывел коэффициент токсичности для нескольких параметров. Широко распространено мнение, что длинные и тонкие волокна являются наиболее опасными. Так как стандарты, в настоящее время используемые в промышленной гигиене основаны на применении оптического микроскопа, не учитывают наиболее тонкие волокна. Если оценка специфической токсичности каждой из клеток представляет некоторый интерес с академической точки зрения, то ее практическое значение ограничено тем фактом, что каждый тип волокна связан с определенным размерным распределением, которое является относительно однородным. Для компактных частиц, типа угля и кремнезема, имеется не до конца установленное свидетельство возможной специфической роли подфракций различных размеров частиц, осажденных в альвеолах легкого.
Более современные теории патогенеза воздействия минеральной пыли предполагают наличие на поверхности частиц активных химических участков. Когда материальная частица «появляется на свет» в результате отделения от родительского минерала, некоторые химические связи прерываются в гетеролитическом либо гомолитическом отношении. То, что происходит во время ломки и последующих рекомбинаций или реакций с молекулами окружающего воздуха или биологическими молекулами как раз и составляет поверхностную химию частиц. В отношении кварцевых частиц, например, были описаны несколько чрезвычайно интересных химических свойств: силоксановые мостики, силаноловые группы, частично ионизированные группы и радикалы на основе кремния.
Эти функциональные свойства могут инициировать как кислотно-основные, так и окислительно-восстановительные реакции. К последним внимание ученых было привлечено совсем недавно (Dalal, Shi and Vallyathan, 1990; Fubini et al., 1990; Pezerat et al., 1989; Kamp et al., 1992; Kennedy et al. 1989; Bronwyn, Razzaboni and Bolsaitis, 1990). На данный момент имеется свидетельство того, что даже в клеточной среде частицы с поверхностными радикалами могут производить реактивные разновидности кислорода. До сих пор не определено, можно ли отнести к деятельности поверхностно расположенных радикалов образование всех видов кислорода. Ученые предполагают, что эти функциональные свойства частиц могут инициировать активизацию легочных клеток (Hemenway et al., 1994).
Другие функциональные свойства могут быть вовлечены в мембранолитическую деятельность цитотоксичных частиц, сопровождаемую реакциями типа ионного притяжения, водородного сцепления и гидрофобного сцепления (Nolan et al., 1981; Heppleston, 1991). Вслед за признанием поверхностной химии в качестве важного фактора токсичности пыли было сделано несколько попыток изменить естественные поверхности частиц минеральной пыли для того, чтобы снизить их токсичность согласно оценкам в условиях экспериментальных моделей.
Как было заявлено, адсорбция алюминия на кварцевых частицах способствует снижению их фиброгенности и облегчает процесс альвеолярной очистки (Dubois et al., 1988). Обработка поливинилпиридин-N-оксидом (PVPNO) также имела некоторый профилактический эффект (Goldstein and Rendall, 1987; Heppleston, 1991). Были использованы несколько других процессов модификации частиц: измельчение, тепловая обработка, травление кислотой и адсорбция органических молекул (Wiessner et al., 1990). Свежедробленые кварцевые частицы обнаруживали наиболее высокую поверхностную активность (Kuhn and Demers 1992; Vallyathan et al. 1988). И что интересно, каждое отклонение от этой «фундаментальной поверхности» вело к снижению токсичности кварца (Sebastien, 1990).
Поверхностная чистота нескольких естественно образующихся кварцевых видов пыли может являться тем самым фактором, который ответственен за наблюдаемые различия в токсичности (Wallace et al., 1994). Некоторые данные подтверждают гипотезу о том, что количество незагрязненной кварцевой поверхности является чрезвычайно важным параметром (Kriegseis, Scharman and Serafin, 1987). Множественность параметров распределения частиц в пылевом облаке предполагает разнообразия способов обозначения воздушных концентраций: концентрация на основе массы, количественная концентрация, концентрация поверхностных областей и концентрация, выраженная размерными категориями. Таким образом, может быть построено множество показателей воздействия, и при этом необходимо дать оценку токсикологической значимости каждого из них. Современные стандарты медицины труда отражают эту множественность.
Для асбеста, стандарты основаны на количественном определении концентрации волокнистых частиц определенного геометрического размера. Для кремния и угля, стандарты основаны на определении массы вдыхаемых частиц. Также были разработаны стандарты для оценки воздействия смесей частиц с содержанием кварца. На данный момент стандартов, основанных на поверхностно-активных характеристиках частиц не существует.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ОСНОВНЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ
Пневмокониоз представляет собой интерстициальное фиброзное заболевание легких, фиброз, который может быть диффузным или почковидным. В фиброзную реакцию вовлечена активация фибробластов легкого (Goldstein and Fine, 1986) и производство и метаболизм компонентов соединительной ткани (коллаген, эластин и гликозаминогликаны). Эти процессы, как считается, представляют позднюю стадию заживления после травмы легкого (Niewoehner and Hoidal, 1982).
Даже при том, что факторы, связанные с характеристиками воздействия, могут изменять патологическую реакцию, интересным является то, что все типы пневмокониоза характеризуются основными повреждениями. Фиброзный альвеолит в периферических дыхательных путях составляет основное повреждение при воздействии асбеста (Begin et al., 1992). Силикозный узелок представляет собой основное повреждение при силикозе (Ziskind, Jones and Weil, 1976). Простой CWP состоит из пыльных пятнышек и узелков (Seaton, 1983).
Патогенез пневмокониоза обычно представлен в виде цепочки событий, которые происходят в следующей последовательности: альвеолит альвеолярного макрофага, сигнал, подаваемый воспаленными клеточными цитокинами, окислительное повреждение, пролиферация и активация фибробластов и метаболизм коллагена и эластина. Альвеолит альвеолярного микрофага представляет собой характерную реакцию на удержание фиброзной минеральной пыли (Rom, 1991). Альвеолит определяется увеличением числа активированных альвеолярных макрофагов, высвобождающих чрезмерное количество медиаторов, включая окислители, химиотоксины, факторы роста фибробласта и протеазу. Химиотоксины привлекают нейтрофилы и, вместе с макрофагами, могут высвобождать оксиданты, способные повредить альвеолярные эпителиоциты. Факторы роста фибробласта проникают в интерстиций, где они подают сигнал фибробластам начать репликацию и увеличить производство коллагена.
При асбестозе, например, первоначальное повреждение происходит почти немедленно после воздействия на разветвлении альвеолярного протока. В экспериментах на животных по прошествии всего 1 часа воздействия начинается активное поглощение волокон эпителиальными клетками типа I (Brody et al., 1981). Не позднее чем через 48 часов возросшее количество альвеолярных макрофагов аккумулируется в местах осаждения. При хроническом воздействии данный процесс может привести к перибронхиальному фиброзному альвеолиту.
Тонкий механизм, при помощи которого осажденные частицы вызывают первичное биохимическое повреждение альвеолярного покрытия отдельной клетки или ее органелл, остается неизвестным. Вполне может оказаться, что крайне быстрые и комплексные биохимические реакции приводят к формированию свободных радикалов, липидному перекисному окислению или истощению некоторых разновидностей жизненно важных защищенных клеткой молекул. Как показано, минеральные частицы могут функционировать в качестве субстратов для генерации гидроксильных и перекисных радикалов (Guilianelli et al., 1993).
На клеточном уровне имеется несколько больше информации. Сразу же после осаждения на альвеолярном уровне имеет место повреждение очень тонких альвеолярных клеток типа I (Adamson, Young and Bowden, 1988). Макрофаги и другие воспалительные клетки привлекаются к поврежденному месту, и воспалительная реакция усиливается посредством высвобождения метаболитов арахидоновой кислоты типа простагландинов и лейкотринов вместе с воздействием на базальную мембрану (Holtzman, 1991; Kuhn et al., 1990; Engelen et al., 1989). На этой стадии первичного повреждения имеет место расстройство структуры легких, сопровождаемое интерстициальным отеком.
Во время хронического воспалительного процесса, как поверхности пылевых частиц, так и активированные воспалительные клетки высвобождают повышенные количества реактивных видов кислорода в нижние дыхательные пути. Окислительный стресс легких оказывает ощутимое воздействие на антиоксидантную защитную систему (Heffner and Repine, 1989), сопровождаемое выдавливанием антиоксидантных ферментов типа переокисной дисмутазы, пероксидаз глютаминил-цистеинил-глицина и каталазы (Engelen et al., 1990). Данные факторы расположены в ткани легких, интерстициальной жидкости и циркулирующих эритроцитах. Профили антиоксидантных ферментов могут находиться в прямой зависимости от типа фиброгенной пыли (Janssen et al. 1992). Свободные радикалы хорошо известны в качестве медиаторов поражения и заболевания ткани (Kehrer, 1993).
Промежуточный фиброз возникает вследствие процесса заживления. Существует большое количество теорий объясняющих, каким образом происходит процесс заживления. В этом связи в наибольшей степени ученые заинтересовались взаимодействием типа макрофаг/фибробласт.
Активированные макрофаги выделяют сеть провоспалительных фиброгенных цитокинов: TNF, IL-1, преобразующий фактор роста и тромбоцит-производный фактор роста. Они также производят фибронектин, клеточный поверхностный гликопротеин, который функционирует в качестве химического аттрактанта и, при некоторых условиях, в качестве стимулятора роста мезенхимальных клеток. Некоторые авторы считают, что некоторые факторы могут быть более важными, другие — менее важными. Например, особенная роль в патогенезе силикоза была отведена TNF. Эксперименты на животных показали, что осаждение коллагена после обработки мышей каплями кремнезема было почти полностью предотвращено при помощи противо-TNF антитела (Piguet et al., 1990). Высвобождение тромбоцит-проивзодного фактора роста, согласно представлениям, играет важную роль в патогенезе асбестоза (Brody, 1993).
К сожалению, многие из теорий взаимоотношений типа макрофаг/фибробласт имеют склонность к тому, чтобы игнорировать потенциальный баланс между фиброгенными цитокинами и их ингибиторами (Kelley, 1990). В действительности результирующий дисбаланс между окисляющими и протиовоокислительными веществами, протеазами и антипротеазами, метаболитами арахидоновой кислоты, эластазами и коллагеназами, также как дисбаланс между различными цитокинами и факторами роста предопределил бы аномальную реконструкцию интерстициального компонента в направлении нескольких форм пневмокониоза (Porcher et al., 1993). При пневмокониозах баланс явно направлен в сторону подавляющего действия повреждающей активности цитокинов.
В связи с тем, что клетки типа I неспособны к делению, после первичного расстройства эпителиальный барьер заменяется клетками типа II (Lesur et al., 1992). Имеется указание на то, что если этот процесс эпителиального «ремонта» завершится успешно и регенерирующие клетки типа II не будут далее поражены фиброгенез скорее всего не получит дальнейшего развития. При некоторых обстоятельствах процесс «ремонта» при помощи клеток типа II становится чрезмерным, в результате чего может иметь место альвеолярный диспротеиноз. Этот процесс был ясно продемонстрирован после воздействия кремнезема (Heppleston, 1991).
На данный момент отсутствуют точные сведения о том, до какой степени изменения в эпителиоцитах могут воздействовать на фибробласты. Таким образом, фиброгенез предположительно начинается в областях обширного эпителиального повреждения, по мере того как фибробласты реплицируются, затем видоизменяются и производят большее количество коллагена, фибронектина и других компонентов внеклеточной матрицы.
Имеется большое количество литературы описывающей биохимию нескольких типов коллагенов, формируемых в процессе развития пневмокониоза (Richards, Masek and Brown, 1991). Метаболизм такого коллагена и его стабильности в условиях легких являются важными элементами процесса фиброгенеза. То же самое возможно является верным и для других компонентов поврежденной соединительной ткани. Метаболизм коллагена и эластина имеет особое значение для фазы заживления, поскольку эти протеины чрезвычайно важны для структуры легкого и его функции.
Было хорошо продемонстрировано, что изменения в синтезе этих протеинов могут предопределить, разовьется ли эмфизема или фиброз после повреждени легкого (Niewoehner and Hoidal, 1982). В состоянии болезни механизмы, типа усиления активности трансглутаминазы, могли бы создать условия для формирования масс стабильного протеина. При некоторых случаях CWP фиброзных повреждений, компоненты протеина несут ответственность за одну треть всего повреждения, остальное является результатом воздействия пыли и фосфорнокислого кальция.
Что же касается только метаболизма коллагена, здесь представляется возможными несколько стадий фиброза, некоторые из которых потенциально обратимы, в то время как другие могут только прогрессировать. Имеется экспериментальное свидетельство того, что если критическая доза не превышена, то ранние повреждения могут регрессировать,и появление необратимого фиброза является маловероятным. При асбестозе, например, было описано несколько типов легочной реакции (Begin, Cantin and Mass, 1989): кратковременная воспалительная реакция при отсутствии повреждения, реакции низкого уровня удержания с фиброзными шрамами, ограниченными областью дистальных дыхательных путей, сильная воспалительная реакция, подкрепленная непрерывным воздействием и слабой очисткой более крупных волокон.
На основе этих исследований можно сделать выводы о том, что воздействие частиц фиброзной пыли способно запустить некоторые комплексные биохимические и клеточные цепочки, вовлеченные в процесс поражения и репарации легких. Параметры воздействия, физико-химические характеристики частиц пыли и, возможно, факторы индивидуальной восприимчивости, могут служить детерминантами точного баланса между этими несколькими цепочками. Физико-химические характеристики определяют тип окончательного основного повреждения. Режим воздействия, похоже, определяет время протекания повреждения. Имеется некоторое указание на то, что достаточно низкие режимы воздействий могут в большинстве случаев ограничивать реакцию легких непрогрессирующими повреждениями, которые не сопровождаются нетрудоспособностью или ослаблением здоровья.
Медицинское наблюдение и скрининг всегда были частью стратегий по профилактике пневмокониоза. В этом контексте возможность обнаружения некоторых ранних повреждений является чрезвычайно полезной. Расширение знаний о патогенезе заболевания создало условия для разработки нескольких биомаркеров (Borm, 1994) и для усовершенствования и применения «неклассических» методов исследования легких, типа измерения коэффициента очистки осажденного 99 технеция диэтилентриамин-пента-ацетата (99 Tc-DTPA) с целью оценки целостности легочного эпителия (O'Brodovich and Coates, 1987), а также проведения количественного сканирования легких при помощи галлия-67 в целях оценки воспалительной реакции (Bisson, Lamoureux and Begin, 1987).
В связи с пневмокониозамив ученые рассматривали несколько биомаркеров: макрофаги мокроты, серологические факторы роста, сывороточный тип III проколлагеновый пептид, эритроциторные антиоксиданты, фибронектин, лейкоциторная эластаза, нейтральная маталлоэндопептидаза и пептиды эластина в плазме, летучие углеводороды в выдыхаемом воздухе и высвобождение TNF периферийными моноцитами крови. С точки зрения концепции, данные биомаркеры, безусловно, представляют интерес, однако потребуется намного больше исследований, чтобы более точно оценить их значение. Можно предположить, что эти исследования будут достаточно сложными, так как от исследователей потребуется проведение перспективных эпидемиологических исследований.
Такие исследования были недавно проведены с целью изучения высвобождения периферийными моноцитами крови TNF при CWP. TNF оказался любопытным маркером прогрессирования CWP (Borm, 1994). Помимо научных аспектов значения биомаркеров в патогенезе пневмокониоза, необходимо также тщательно исследовать другие вопросы, связанные с использованием биомаркеров (Schulte, 1993), а именно: возможности для профилактики, использование их в медицине труда, а также этические и юридические проблемы, связанные с этими вопросами.
ПРОГРЕСС ПНЕВМОКОНИОЗА И ОСЛОЖНЕНИЯ С ЭТИМ СВЯЗАННЫЕ
В первые десятилетия нашего столетия, пневмокониоз рассматривался в качестве заболевания, которое выводило из строя молодых, и убивала преждевременно. В промышленно развитых странах, это заболевание теперь рассматривается в качестве патологии, которая не сопровождается ослаблением здоровья либо потерей трудоспособности (Sadoul, 1983).
Однако этому оптимистическому утверждению можно противопоставить два наблюдения. Во-первых, даже если при ограниченном воздействии пневмокониоз остается относительно безмолвным и асимтоматичным заболеванием, необходимо иметь в виду, что данное заболевание может прогрессировать приводить к стойкой потере трудоспособности. Безусловно, чрезвычайно важно рассмотреть факторы, вызывающие прогрессирование болезни и являющиеся частью этиопатогенеза заболевания. Во-вторых, на данный момент имеется свидетельство того, что некоторые типы пневмокониозов могут воздействовать на общее здоровье и становиться фактором, способствующим развитию рака легкого.
Хроническая и прогрессирующая природа асбестоза была тщательно описана в течение всего процесса развития заболевания от начального доклинического повреждения до клинической формы асбестоза (Begin, Cantin and Massй, 1989). Современные методы исследования легких (BAL, CT сканирование, взятие легочной пробы при помощи галлия-67) способствовали выяснению того, что процесс воспаления и поражения легких является непрерывным с момента воздействия, через всю латентную или доклиническую фазу, до самого развития клинической формы заболевания. Было выявлено (Begin et al. 1985), что у 75 % субъектов, которые изначально имели позитивные показатели при сканировании с помощью галлия-67, но в то же самое время не имели клинической формы асбестоза, было обнаружено дальнейшее прогрессирование до «вполне распустившейся» клинической формы асбестоза в течение последующего четырехлетнего периода.
Как у людей, так и у подопытных животных, асбестоз может прогрессировать после того, как заболевание установлено и воздействие прекращено. Высока вероятность того, что воздействие до диагностики заболевания является важным определяющим моментом для дальнейшего прогрессирования заболевания. Некоторые экспериментальные данные поддерживают мнение о том, что непрогрессирующий асбестоз связан с легкой формой индукционного воздействия и прекращением воздействия в момент диагностики заболевания (Sebastien, Dufresne and Begin, 1994). Если допустить, что то же самое относится и к людям, наиболее важным на данный момент является определение системы мер для оценки «легкой формы индукционного воздействия». Несмотря на все усилия по массовому скринингу рабочего населения, подвергшегося воздействию асбеста, данная информация все еще отсутствует.
Хорошо известно, что воздействие асбеста способствует повышению риска заболевания раком легких. И хотя то, что асбест является канцерогенным веществом, является широко признанным, ученые долго дискутировали о том, связан ли повышенный риск заболевания раком легких среди рабочих асбестовой промышленности с воздействием асбеста либо с фиброзом легких (Hughes and Weil, 1991). Данный вопрос до сих пор остался нерешенным.
Вследствие значительного улучшения условий труда в современной горной промышленности, в настоящее время заболевание CWP является существенной проблемой для шахтеров на пенсии. Если простой CWP представляет собой заболевание без симптомов и явного воздействия на легочную функцию, прогрессирующий массивный фиброз (PMF) является намного более серьезным заболеванием, сопровождающимся серьезными структурными изменениями легкого, снижением функции легкого и сокращением продолжительности жизни. Многие исследования были посвящены выяснению детерминант прогресса до PMF (сильное осаждение пыли в легких, сорт угля, микробиологическая инфекция или иммунологическая стимуляция). Была предложена объединения теория (Vanhee et al. 1994), основанная на непрерывном и серьезном альвеолярном воспалении с активацией альвеолярных макрофагов и существенным производством реактивной разновидности кислорода, хемотаксических факторов и фибронектина. Другие осложнения при CWP включают мико-бактериальную инфекцию, синдром Каплана и склеродермию. На данный момент нет никакой информации о повышенном риске раковых заболеваний среди шахтеров-угольщиков.
Хроническая форма силикоза вызывается воздействием вдыхаемой пыли обычно содержащей менее 30% кварца, причем период возникновения заболевания после воздействия измеряется чаще десятилетиями, чем годами. Однако в случае неуправляемого воздействия пыли, обогащенной кварцем (зафиксированные в истории воздействия при пескоструйной очистке, например), острые и ускоренные формы заболевания могут возникнуть всего лишь по прошествии нескольких месяцев. Случаи острой и ускоренной формы заболевания повышают риск осложнения туберкулезом (Ziskind, Jones and Weil, 1976). Прогресс может также иметь место и сопровождаться развитием массивных повреждений, облитерирующих легочную структуру и называемых осложненным силикозом или PMF.
Несколько исследований были посвящены изучению прогресса силикоза относительно воздействия и получили различные результаты, касающиеся зависимостей между прогрессом и воздействием, до и после начала заболевания (Hessel et al., 1988). Недавно, Инфанте-Ривард с коллегами (1991) исследовал прогностические факторы, влияющие на выживание пациентов с компенсированным силикозом. Пациенты с небольшими одиночными затемненными областями на рентгеновских снимках и те, кто не имел одышки, выделений мокроты или аномальных звуков при дыхании, имели цифры выживаемости, схожие с таковой у контроля. У других пациентов выживаемость была хуже.
И, наконец, необходимо упомянуть последнюю тему исследований, связанную с кремнеземом, силикозом и раком легкого. Имеются некоторые свидетельства как подтверждающие, так и опровергающие предположение о том, что кремнезем является канцерогеном (Agius, 1992). Кремнезем может синергически взаимодействовать с канцерогенными веществами окружающей среды, типа тех, которые входят в состав табачного дымы, при помощи относительно слабого стимулирующего воздействия на канцерогенез или посредством ослабления процесса их очистки. Кроме того, процесс развития болезни, связанный с или ведущий к силикозу может нести в себе повышенный риск заболевания раком легкого.
В настоящее время, прогрессирование и осложнения при пневмокониозе могут рассматриваться в качестве ключевого вопроса медицинского контроля заболевания. Использование классических методов исследования легких было усовершенствовано для раннего распознавания заболевания (Begin et al., 1992) на стадии, где пневмокониоз ограничивается радиологическими проявлениями, без ослабления здоровья либо появления нетрудоспособности. В ближайшем будущем существует возможность получения ряда биомаркеров для обнаружения заболевания на еще более ранней стадии. Вопрос о том, можно ли рабочему с диагнозом пневмокониоз позволить продолжить выполнять работу, поставил законодателей в области профессиональной медицины в трудное положение.
Это довольно трудный вопрос, который предполагает вовлечение этических, социальных и научных соображений. Если существует огромное количество научной литераторы по вопросам возникновения пневмокониозов, то информация по поводу прогрессирования заболевания, которая могла бы быть чрезвычайно полезной для законодателей от медицины труда, скудна и не систематизирована. Было предпринято несколько попыток по исследованию роли воздействия, удержания пыли и исходного медицинского состояния. Взаимозависимости между всеми этими переменными только усложняют вопрос. Были разработаны рекомендации по скринингу здоровья и наблюдению рабочих, подвергшихся воздействию минеральной пыли (Wagner, 1996). Данные программы уже будут введены в действие в соответствующих отраслях промышленности.
ДИСКУССИЯ
Информация, которую предоставили представители многих научных дисциплин для обоснования этиопатогенеза пневмокониоза, чрезвычайно обширна. Теперь основная трудность состоит в том, чтобы систематизировать полученные знания о патогенезе пневмокониоза.
Наши знания об этиопатогенезе до сегодняшнего момента оказывали влияние на разработку методов медицины труда лишь в ограниченной степени, несмотря на сильное желание гигиенистов оперировать согласно стандартам, имеющим некоторую биологическую значимость. Два основных понятия были включены в эти методы: размерный отбор частиц вдыхаемой пыли и зависимость токсичности от типа пыли. Последнее предполагает введение некоторых ограничений, специфичных для каждого типа пыли.
Количественная оценка риска, которая является необходимым шагом в определении порогов воздействия, представляет собой сложную проблему по нескольким причинам, таким как разнообразие возможных индексов воздействия, неполная информация относительно воздействия в прошлом, трудности при работе с эпидемиологическими моделями вследствие большого количества индексов экспозиции и трудности при оценке дозы на основе информации о воздействии. Современные пороги воздействия, которые иногда в значительной степени не определены, возможно, являются достаточно низкими для того, чтобы надежно защитить работников от риска. Однако значительные межпрофессиональные различия, наблюдаемые во взаимозависимостях типа воздействие-реакция, отражают нашу неспособность полностью контролировать данное явление.
Воздействие нового понимания цепочки событий патогенеза пневмокониоза не изменило традиционного подхода к наблюдению рабочих, но в значительной степени повысило способность врачей распознавать заболевание (пневмокониоз) на ранней стадии, в то время когда заболевание оказало лишь ограниченное воздействие на функцию легкого. Если говорить о медицинском наблюдении как об основе для проведения профилактики заболевания, то оно должно распознаваться как можно на более ранней стадии и пострадавшие должны немедленно удаляться из зоны воздействия фактора.
Patrick Sebastien,
Raymond Begin
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ИСТОЧНИК:
Материал был опубликован в электронной версии Энциклопедии по охране и безопасности труда МОТ.
БЕСПЛАТНАЯ ПОДПИСКА НА ЕЖЕНЕДЕЛЬНЫЙ ОБЗОР
КЛИНСКОГО ИНСТИТУТА ОХРАНЫ И УСЛОВИЙ ТРУДА
Оперативная и актуальная информация на электронную почту
Все публикации
